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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

察往知来，感知习近平的大历史观******

　　(近观中国)察往知来，感知习近平的大历史观

　　中新社北京10月10日电 (记者 黄钰钦)天地英雄气，千秋尚凛然。不久前的烈士纪念日，中国最高领导人习近平来到天安门广场，出席向人民英雄敬献花篮仪式。2014年，中国将每年9月30日设为烈士纪念日。此后，习近平连续9年在当日出席纪念活动，铭记历史、缅怀英烈。

　　在习近平的推动下，中国以立法形式确定了中国人民抗日战争胜利纪念日、烈士纪念日、南京大屠杀死难者国家公祭日等。在具有特殊意义的日子里，每一次庄严纪念都是一次对历史的回望，也像打开一扇窗口让外界从中感知习近平的大历史观。

　　历史观是人们对社会历史总的、根本的看法，是世界观的重要组成部分。对于历史，习近平尤为重视，他反复强调，历史是最好的教科书、历史是最好的老师、历史是“最好的清醒剂”。

　　有评论指出，习近平对历史的高度重视，构成其大历史观的基础。他将历史看作是一个民族、一个国家形成、发展及其盛衰兴亡的真实记录，是前人的“百科全书”。他还曾在会见外宾时说：“我们从哪里来？我们走向何方？中国到了今天，我无时无刻不提醒自己，要有这样一种历史感。”

　　习近平对历史的重视，体现在一些细节中。例如，近年来，在习近平发表新年贺词时，细心的人们通过电视画面看到他身后的书架上有《党史札记》《史记选》《世界通史》等大量历史典籍。

　　这样的重视，还体现在看待历史的维度上。习近平在谈及世界历史时，将其比作“人类最好的老师”；说到民族历史时，他认为“是一个民族安身立命的基础”；论及学习中共党史，习近平将其看作是广大党员、干部的一门“终身必修课”，强调“不仅必修，而且必须修好”。

　　“这种历史观是以宏阔的大视野来观察历史，将现在同历史发展逻辑联系起来，并汲取经验用于未来发展。”中央党校(国家行政学院)教授竹立家指出，把握历史大势、掌握历史主动是中共的重要经验，总结和吸取历史经验教训，目的是以史为鉴、更好前进。

　　如何在想问题、作决策时具有历史眼光，关乎治国理政的成效。观察认为，在习近平的大历史观中，历史不仅给人智慧的启迪，更是治国理政的重要资源。

　　习近平多次指出，“领导干部要多读一点历史”，“知史爱党，知史爱国”，“这对正确认识党情、国情十分必要，对开创未来也十分必要”。在这方面，习近平身体力行。比如，2014年10月13日，习近平主持中共中央政治局集体学习，主题正是关于中国历史上的国家治理。在谈及对待历史经验时，他强调，要本着择其善者而从之、其不善者而去之的科学态度，牢记历史经验、牢记历史教训、牢记历史警示。

　　在习近平看来，历史中的治国理政经验，既包括升平之世社会发展进步的成功经验，也有衰乱之世社会动荡的深刻教训。历史既是“最好的教科书”，也是“最好的清醒剂”。透过这样一次集体学习，人们或许能更直观理解习近平所提倡的以史为鉴的“方法论”。

　　“如何以史为鉴，汲取治国之道，构成习近平大历史观的核心要义。”中央党校(国家行政学院)教授张希贤指出，无论是成功经验还是失败教训，都是治国理政的有益借鉴，这才是真正的“以史为鉴”。

　　而一段时间以来，在国际舆论场中，不时响起歪曲历史、掩盖事实、美化侵略等错误言论的刺耳杂音。人们应该如何正确对待历史？在习近平的大历史观中，外界还可以看到其鲜明的态度：反对历史虚无主义。

　　“忘记历史就意味着背叛”，对于历史虚无主义的言论，习近平在不同场合都坚定予以驳斥，“历史就是历史，事实就是事实，任何人都不可能改变历史和事实”。

　　——在纪念全民族抗战爆发七十七周年仪式上，习近平斩钉截铁地指出，“任何人想要否认、歪曲甚至美化侵略历史，中国人民和各国人民绝不答应。”

　　——在出席南京大屠杀死难者国家公祭仪式时，习近平明确宣示，“历史不会因时代变迁而改变，事实也不会因巧舌抵赖而消失。”

　　——在出席第七十届联合国大会一般性辩论时，习近平强调，“铭记历史，不是为了延续仇恨，而是要共同引以为戒。”

　　——在德国科尔伯基金会演讲时，习近平引述德国前总理勃兰特的名言说，“谁忘记历史，谁就会在灵魂上生病。”

　　对此，中央党校(国家行政学院)教授戴焰军分析称，历史虚无主义的要害，就是抹杀和篡改历史，从根本上否定一个民族、一个国家、一个政党。对待历史实事求是的态度是真正敬畏历史、尊重历史。

　　“历史是最好的教科书，一切向前走，都不能忘记走过的路；走得再远、走到再光辉的未来，也不能忘记走过的过去。”近日，习近平在为《复兴文库》作的序言中，再次强调要“以史为鉴、察往知来”。

　　历史是过去的现实，现实是未来的历史。当世界百年未有之大变局加速演进，中华民族伟大复兴进入关键时期，如何把握时代大势、走好中国道路，在厚重的历史里，有智慧的启迪。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）